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神奇的糖类——多糖

随着分子生物学的飞速发展,糖的生物功能已被逐步揭示和认识。多糖的糖链能控制细胞的分裂与分化,调节细胞的生长与衰老,能增强机体的免疫功能等。20世纪70年代,对多糖生物活性的研究领域日趋广泛,相继发现糖类物质具有抗炎、抗病毒、抗辐射、降血脂、抗水肿、抗消化性溃疡、诱导干扰素产生、促进蛋白质、核酸生物合成等功能。80年代后,发现一些天然的或人工合成的 多糖硫酸酯对艾滋病病毒有明显的抑制作用,这引起了人们极大的关注与兴趣。目前,全世界对糖类药物的研制与开发空前活跃,有些药物已投放市场,已从天然产物中分离出300种以上糖类化合物,并进行了生物功能的检测。已有数种多糖类药物用于临床。下面简要介绍几种多糖药物及多糖药物的作用机理。
   一、多糖类药物的作用机理
   人体内发挥免疫功能的系统是由分散在全身的补体、抗体、淋巴因子、吞噬细胞、淋巴细胞、淋巴结、胸腺、脾脏等分子及细胞与器官组成,它们之间靠血液与体液相互沟通,相互配合,相互协调,使人体发挥正常的免疫功能。
   多糖类药物主要作用于免疫系统。实验表明,多糖增强机体免疫功能主要表现在:
   1.对细胞吞噬功能的影响
   机体中单核巨噬细胞系统、淋巴细胞系统和粒细胞系统能吞噬细菌、真菌等病原体,能清除吞噬衰亡突变的细胞(如癌细胞)及其异物的作用。据文献报道,银耳多糖、构杞多糖、甘草多糖、杜仲多糖、竹节人参多糖、虫草多糖均能激活巨噬细胞、网状内皮细胞吞噬的功能。鹿茸多糖、灵芝多糖等可调节淋巴细胞系统,明显增加免疫能力低下的小鼠的T细胞总数,促进小鼠淋巴细胞的的转化等。
表2 多糖药物的生理活性
免疫系统 激活补体系统
抗肿瘤活性性凝血活性 抗凝血活性抗呕吐性
其它 降血糖活性抗青光眼活性刺激性功能活性
   对多种多糖抗肿瘤作用机理的研究表明,多糖类药物并非直接杀死癌细胞,而是通过刺激机体各种免疫活性细胞的成熟、分化和繁殖,使机体免疫系统恢复平衡,发挥机体自身的抵抗力去清除、吞噬癌细胞。
   2.多糖药物能激活补体系统
   血清中的补体系统由9种血清球蛋白组成。补体能协助、配合吞噬细胞杀灭病原微生物。促进被细菌、病毒感染细胞的溶解与死亡。有实验证明,因中华眼镜蛇蛇毒因子造成的动物低补体状态,在黄花、党参、人参多糖的作用下,补体活性明显提高。
   3.多糖药物可促进干扰素及其它细胞活性因子的产生
   1957年Isancs和Lindermann在研究病毒干扰现象过程中发现的一种因病毒及其它诱生剂诱生的一种保护周围细胞抗病毒感染的糖蛋白。干扰素因具有控制病毒细胞复制、抑制肿瘤生长和调节免疫活性细胞而广泛应用于抗病毒、抗肿瘤的临床治疗。
   白细胞介素(IL)、集落刺激因子(CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)是由免疫活性细胞释放的,具有调节细胞功能的高活性、低分子量的多肽或蛋白质。这些生物活性因子能作用于淋巴细胞、肝细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞,使机体的免疫功能加强,进而增强抵抗疾病的能力。多糖类药物能促进干扰素的产生。实验表明甘草多糖、树舌多糖,对促进人的血细胞、单核细胞干扰素的产生均有诱生与协同作用。黄芪多糖、商陆多糖、牛膝多糖等均能提高白细胞介素、肿瘤坏死因子的活性。
   我国传统中药其精髓是扶正固本作用。目前从100多种中药中提取的多糖类化合物具有免疫促进作用,这对深入阐明中药的作用机理将提供有力佐证。
   二、临床应用于抗肿瘤的真菌多糖
   目前,人们尚没寻找到根治癌症有满意疗效的药物。一些化疗药物如5-F-尿嘧啶,环磷酰胺等对癌细胞有较强的杀伤力,但它敌我不分,在杀死癌细胞的同时,也同样损伤正常细胞,损害免疫系统。多糖药物辅助治疗癌症因无毒副作用而备受人们的关注。
   1.香菇多糖
   从人工栽培香菇[en tinus edodes (Berk)]的实体中分离纯化的葡聚糖,由β(1-3)糖苷键构成主链骨架,每5个糖残基有β(1-6)键形成的2个分支点,日本已将香菇多糖注射液(静脉给药)应用于胃癌、直肠癌、结肠癌、乳腺癌等癌证的治疗。临床表明,香菇多糖可提高病人50%生存时间,而且无副作用。中国科学院上海药物所、东北师大生命科学学院也将静脉注射香菇多糖研制成功。
   2.裂褶菌多糖
   裂褶菌多糖是由高等真菌裂褶菌(Schinophyllum commune)分离纯化的β(1-3)糖苷键构成主链骨架,6位上有分支的葡聚糖。1986年日本采用深层发酵法生产该多糖,临床上主要应用治疗子宫颈癌。
   3.云芝多糖
   云芝多糖是由真菌(Coriolus Versicola)发酵菌丝中分离的由β(1-3),与β(1-4)葡聚糖构成的主链骨架,侧链为β(1-6)葡聚糖,因多糖中含有15%的结合蛋白又称其为云芝糖肽。
   70年代日本用云芝糖肽治疗食管癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤及急、慢性肝炎。东北师大生物系研制,由长春化学制药厂生产的云芝肝泰是从长白山采集的云芝子实体中提取的多糖,当时主要用于治疗肝炎,曾为该厂带来巨大的经济效益。
   4.茯苓多糖
   从真菌茯苓poria cocos(Schco)的子实体中分离到的β(1-3)葡聚糖,含少量β(1-6)葡萄糖残基构成的侧链。将该多糖进行化学修饰制成羧甲基茯苓多糖,在临床上主要用于鼻咽癌、胃癌的治疗。
   三、具有抗艾滋病作用的硫酸化多糖
   艾滋病(AIDS)正以极快的速度在全球蔓延。据世界卫生组织(WHO)预测,20世纪最后一年,全球将有4000万人感染上艾滋病。中国艾滋病感染者也呈现出持续增加的趋势。艾滋病致病病毒HIV-1致病能力强,属于反转录病毒科、慢性病病毒属。目前应用最广泛的艾滋病治疗药物AZT(叠氮胸苷)、二脱氧肌苷是一种3脱氧的碱基类似物,是逆转录酶的抑制剂,有较大的毒副作用。世界卫生组织希望开发天然抗艾滋病药物。
   20世纪80年代以来,一些天然的含硫酸根多糖如角叉芽胶(Carrageenin)、肝素(Heparin)、硫酸软骨素(Choodroition)从堇菜和夏枯草中分离出来的硫酸化多糖,等对HIV均有抑制作用,分析其作用机理可能有三条途径: 硫酸化的糖能抑制逆转录酶的活性; 是能抑制靶细胞与病毒结合;? 是能增强机体免疫功能。
   进一步研究表明,从海藻中提取的原卡拉胶多糖的硫酸酯可以阴断病毒对细胞的吸附。并抑制HIV的逆转录酶。地衣多糖和右旋糖苷的硫酸酯能有效抑制HIV-I的感染与复制能力。将右旋糖苷硫酸酯与AZT合并用于AIDS病人,可减少AZT的用药计量和降低毒副作用。1987年,德国Bayer公司与Hoechse公司联合研制了分子量为6000命名为Hoe/Bay946的木聚糖硫酸酯,可干扰HIV病毒穿透进入受体CD4细胞,此药试用于临床取得良好效果,并且无明显毒副作用。硫酸化多糖有希望成为高效低毒的治疗艾滋病药物。